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Linea 2. Area delle Scienze Neurofisiopatologiche, Neurogenetiche ed Epilettologiche dello Sviluppo 2009-2011

Afferiscono a questa linea i laboratori di medicina molecolare e di neurofisiologia clinica. I principali ambiti di ricerca affrontati riguardano gli aspetti genetici, clinici, neurofisiologici, neuropsicologici e di neuroimaging delle epilessie, e quelli genetico-molecolari, morfologici, immunoistochimici e clinici di malattie neuromuscolari ed eredodegenerative dell'età evolutiva.

Obiettivi triennali: Nell'ambito del triennio 2013 - 2015, la Linea 2 intende proseguire i più rilevanti temi di Ricerca in ambito clinico e genetico programmati nel triennio precedente e sviluppare nuove progettualità nell'ambito della genetica molecolare di malformazioni cerebrali epilettogene e di malattie neurodegenerative. Prevediamo di studiare: -Gli aspetti clinici e neurofisiologici delle epilessie e dell'autismo attraverso sistemi tradizionali di analisi clinica, neurofisiologica e di laboratorio e sistemi digitali di monitoraggio clinico\neurofisiologico. Particolare attenzione sarà posta sulla caratterizzazione del fenotipo clinico, con riferimento anche agli aspetti cognitivi e alle possibili condizioni di comorbidità (epilessia-autismo, epilessia-ADHD). Sarà inoltre utilizzato un sistema digitale per registrazioni EEG ad alta densità (128 canali) al fine di effettuare studi avanzati di analisi del segnale e di localizzazione delle sorgenti cerebrali delle anomalie epilettiche. -Gli aspetti di neuroimaging anatomico e funzionale con selezione di soggetti con anomalie epilettogene dello sviluppo cerebrale che saranno studiati mediante risonanza magnetica a campo ultra alto. Questi aspetti saranno studiati in collaborazione con il Laboratorio di Neuroimaging con particolare riferimento allo studio dei quadri malformativi cerebrali, della connettività neuronale (con tecniche di Diffusion Tensor Imaging, DTI), e delle modificazioni funzionali correlate a specifici quadri epilettologici, o alle anomalie EEG attraverso studi di EEG-fMRI simultanei. -Il ruolo delle anomalie genetiche nel determinismo delle sindromi ed encefalopatie epilettiche con particolare riguardo al fenotipo clinico\neurofisiologico, e di nuovi geni la cui espressione alterata potrebbe sottendere alcune forme attualmente classificate come criptogenetiche. Sarà inoltre studiato il ruolo, nella comorbidità autismo-epilessia, di un set di proteine coinvolte nella interazione astrocita-neurone, tramite sequenziamento genico mirato con tecnologia di nuova generazione e studi funzionali in vitro ed in vivo. -Analizzeremo con l'uso di tecniche di sequenziamento di nuova generazione patologie energetiche e con accumulo lisosomiale che conducono ad encefalopatia epilettica e sfrutteremo le conoscenze e le tecnologie di laboratorio per modellare in sistemi neuronali le alterazioni genetiche. -Si studieranno inoltre patologie neuromuscolari per definire nuovi marcatori biochimici e genetici e migliori conoscenze patogenetiche. Indicatori di risultato: includono pubblicazioni scientifiche, l'arricchimento della banca del DNA, tessuti e di linee cellulari già in nostro possesso, la prosecuzione di progetti Telethon e due progetti europei (E-rare e ERA-net) rispettivamente al 2° e 3° anno di svolgimento afferenti alla linea.


PROGETTI DI RICERCA CORRENTE IN CORSO

Ruolo dei canali Kir astrocitari nella patogenesi del fenotipo Autismo-Epilessia

La frequente comorbidità tra disturbi dello spettro autistico (ASD) ed epilessia (Fenotipo Autismo-Epilessia o AEP) suggerisce l'esistenza di meccanismi patogenetici in comune, potenzialmente legati alla disfunzione dei canali gliali rettificatori di ingresso del potassio (Kir). Questi, regolando il buffering astrocitario del K+, sono essenziali per il funzionamento neuronale e sinaptico.Abbiamo recentemente individuato mutazioni gain-of-function del gene KCNJ10 (Kir4.1) in bambini con AEP, suggerendo cheun difetto di buffering del K+ possa contribuire a determinare sia le crisi che i sintomi fondamentali dell'autismo.Allo scopo di valutare se e come difetti dei canali Kir contribuiscano a determinare l'AEP, intendiamo screenare 150 pazientiper varianti geniche in KCNJ10 (Kir4.1), KCNJ16 (Kir5.1) e KCNJ2 (Kir2.1), e caratterizzarli clinicamente per una precisa correlazione genotipo-fenotipo. Gli effetti funzionali delle mutazioni sull'attività del canale, sul trafficking intracellulare, e sullafunzione astrocitaria saranno valutati in vitro, e in vivo su un modello di topo knock-in. Determinare la frequenza dei difetti dei canali Kir nell'AEP, e le loro conseguenze molecolari, fornirà nuove conoscenze sullafisiopatologia degli ASD e delle crisi, e sui meccanismi con cui gli astrociti regolano la funzione neuronale e sinaptica. Ciò potrebbe migliorare la diagnosi e favorire lo sviluppo di strategie terapeutiche più razionali.

 

Studio naturalistico sulla frequenza e le caratteristiche cliniche e neuropsicologiche dell' ADHD in pazienti epilettici: possibili fattori di rischio

Il disturbo da deficit di attenzione ed iperattività ( ADHD) è uno dei disturbi psichiatrici più frequenti in bambini ed adolescenti affetti da epilessia, con un incidenza stimata tra 12- 40% con valori che raggiungono il 70% nel caso di epilessie definite come 'severe' dalla letteratura. La natura della associazione epilessia-ADHD, oggetto di recenti studi, non è chiara: i due disturbi potrebbero essere tra loro indipendenti, oppure condividere una base genetica o neurobiologica , l'ADHD potrebbe costituire il sintomo di esordio dell'epilessia stessa. Inoltre, l'ADHD associato all'epilessia potrebbe essere clinicamente diversa dall'ADHD senza co-morbidità neurologica e rispondere in maniera differenziata alla farmacoterapia d'elezione quale il metilfenidato (MPH). Di cruciale importanza per il paziente con epilessia-ADHD è la possibilità di trattare il disturbo psichiatrico per il suo impatto negativo sulla qualità di vita sia del paziente sia della famiglia, con una farmacoterapia che non riduca la soglia  epilettogena. Studi prospettici in doppio cieco, con placebo in campioni numerosi di pazienti non sono ancora disponibili, benché uno studio pilota con tale metodologia ( n= 33 pazienti con epilessia) suggerisca che l'aumento di dosaggio di MPH si associa ad un aumento delle crisi ( Gonzalez-Heydrich et al., 2010). Dosi basse di MPH, in uno studio open label non controllato, non aumentano il rischio di aumentare il numero delle crisi anche in pazienti con epilessia in fase attiva con crisi non controllate (Santos et al., 2012). L'esiguo numero di studi, i campioni con numero ridotto di pazienti la maggioranza con frequenza di crisi bassa, la variabilità delle forme di epilessia incluse nel campione, sono fattori che possono costituire un limite all'efficacia del MPH per il trattamento della ADHD in pazienti con epilessia. La ricerca si propone di studiare l'associazione epilessia-ADHD in un gruppo di 50 pazienti ben documentati sia sul piano epilettologico sia psichiatrico, di confrontare le caratteristiche neurpsicologiche e cliniche di pazienti con ADHD con e senza epilessia e di definire la prevalenza di ADHD in un campione non selezionato di bambini ed adolescenza con epilessia afferenti ad un centro di terzo livello.

Studio con tecnologie di nuova generazione dell'interazione Astrocita-Neurone nel Fenotipo Autismo-Epilessia

L'elevata incidenza di crisi epilettiche nei disturbi dello spettro autistico (Fenotipo Autismo-Epilessia, AEP) suggeriscono l'esistenza di meccanismi patogenetici comuni alle due patologie. Dai nostri precedenti studi emerge che mutazioni del canali rettificatori di ingresso del potassio Kir4.1 sono associate all'AEP, indicando come possibile meccanismo patogenetico un difettoso buffering astrocitario del K+. Questo studio sarà focalizzato su un network di proteine che, assieme ai canali Kir, sono coinvolte nella regolazione astrocita-dipendente della funzione neuronale, al fine di verificare se, e con quale meccanismo,  esse giochino un ruolo patogenetico nell'AEP. L'associazione dei dati neuropsichiatrici, neurofisiologici e genetici potrà consentire l'identificazione di sottogruppi endofenotipici associati a specifiche varianti geniche, e di acquisire informazioni più approfondite sui meccanismi di malattia, possibile punto di partenza per lo sviluppo di strategie farmacologiche innovative e mirate.

 

Basi genetiche di malattie neuromuscolari.

La ricerca in oggetto utilizzerà metodologie di genetica molecolare, di biochimica delle proteine e di sequenziamneto genico in metodologia tradizional e di "nuova generazione" per identificare i determinanti molecolari e migliorare le conoscenze neurogenetiche di un gruppo eterogeneo di malattie neurodegenerative e neuromuscolari rare che insorgono in età pediatrica. L'obiettivo finale è implementare le conoscenze delle basi patogenetiche e della fisiopatologia delle strutture del sistema nervoso centrale e periferico. Analizzeremo le nuove basi genetiche delle malattie spinocerebellari con metodiche di sequenziamento whole-exome, implementaeremo le modalità di analisi mutazionale con uso di "targeted gene array", e valuteremo a livello di proteina e di RNA i possibili fattori modificatori (intra- and inter-familiari) del fenotipo clinico, anche usando studi in vivo su piccoli vertebrati. Inoltre implementeremo le conoscenze delle basi patogenetiche di un gruppo di patologie da accumulo (ceroidolipofuscinosi neuronali) modellando mutazioni in geni frequenti nella popolazione pediatrica italiana in linee di neuroblastoma e verificando le conseguenze dell¿induzione del differenziamento sul network lisosomiale e mitocondriale.

Ruolo dei canali Kir astrocitari nella patogenesi del fenotipo Autismo-Epilessia

La frequente comorbidità tra disturbi dello spettro autistico (ASD) ed epilessia (Fenotipo Autismo-Epilessia o AEP) suggerisce l'esistenza di meccanismi patogenetici in comune, potenzialmente legati alla disfunzione dei canali gliali rettificatori di ingresso del potassio (Kir). Questi, regolando il buffering astrocitario del K+, sono essenziali per il funzionamento neuronale e sinaptico.Abbiamo recentemente individuato mutazioni gain-of-function del gene KCNJ10 (Kir4.1) in bambini con AEP, suggerendo cheun difetto di buffering del K+ possa contribuire a determinare sia le crisi che i sintomi fondamentali dell'autismo.Allo scopo di valutare se e come difetti dei canali Kir contribuiscano a determinare l'AEP, intendiamo screenare 150 pazientiper varianti geniche in KCNJ10 (Kir4.1), KCNJ16 (Kir5.1) e KCNJ2 (Kir2.1), e caratterizzarli clinicamente per una precisa correlazione genotipo-fenotipo. Gli effetti funzionali delle mutazioni sull'attività del canale, sul trafficking intracellulare, e sullafunzione astrocitaria saranno valutati in vitro, e in vivo su un modello di topo knock-in. Determinare la frequenza dei difetti dei canali Kir nell'AEP, e le loro conseguenze molecolari, fornirà nuove conoscenze sullafisiopatologia degli ASD e delle crisi, e sui meccanismi con cui gli astrociti regolano la funzione neuronale e sinaptica. Ciò potrebbe migliorare la diagnosi e favorire lo sviluppo di strategie terapeutiche più razionali.

 

Studio naturalistico sulla frequenza e le caratteristiche cliniche e neuropsicologiche dell' ADHD in pazienti epilettici: possibili fattori di rischio

Il disturbo da deficit di attenzione ed iperattività ( ADHD) è uno dei disturbi psichiatrici più frequenti in bambini ed adolescenti affetti da epilessia, con un incidenza stimata tra 12- 40% con valori che raggiungono il 70% nel caso di epilessie definite come 'severe' dalla letteratura. La natura della associazione epilessia-ADHD, oggetto di recenti studi, non è chiara: i due disturbi potrebbero essere tra loro indipendenti, oppure condividere una base genetica o neurobiologica , l'ADHD potrebbe costituire il sintomo di esordio dell'epilessia stessa. Inoltre, l'ADHD associato all'epilessia potrebbe essere clinicamente diversa dall'ADHD senza co-morbidità neurologica e rispondere in maniera differenziata alla farmacoterapia d'elezione quale il metilfenidato (MPH). Di cruciale importanza per il paziente con epilessia-ADHD è la possibilità di trattare il disturbo psichiatrico per il suo impatto negativo sulla qualità di vita sia del paziente sia della famiglia, con una farmacoterapia che non riduca la soglia  epilettogena. Studi prospettici in doppio cieco, con placebo in campioni numerosi di pazienti non sono ancora disponibili, benché uno studio pilota con tale metodologia ( n= 33 pazienti con epilessia) suggerisca che l'aumento di dosaggio di MPH si associa ad un aumento delle crisi ( Gonzalez-Heydrich et al., 2010). Dosi basse di MPH, in uno studio open label non controllato, non aumentano il rischio di aumentare il numero delle crisi anche in pazienti con epilessia in fase attiva con crisi non controllate (Santos et al., 2012). L'esiguo numero di studi, i campioni con numero ridotto di pazienti la maggioranza con frequenza di crisi bassa, la variabilità delle forme di epilessia incluse nel campione, sono fattori che possono costituire un limite all'efficacia del MPH per il trattamento della ADHD in pazienti con epilessia. La ricerca si propone di studiare l'associazione epilessia-ADHD in un gruppo di 50 pazienti ben documentati sia sul piano epilettologico sia psichiatrico, di confrontare le caratteristiche neurpsicologiche e cliniche di pazienti con ADHD con e senza epilessia e di definire la prevalenza di ADHD in un campione non selezionato di bambini ed adolescenza con epilessia afferenti ad un centro di terzo livello.

Studio con tecnologie di nuova generazione dell'interazione Astrocita-Neurone nel Fenotipo Autismo-Epilessia

L'elevata incidenza di crisi epilettiche nei disturbi dello spettro autistico (Fenotipo Autismo-Epilessia, AEP) suggeriscono l'esistenza di meccanismi patogenetici comuni alle due patologie. Dai nostri precedenti studi emerge che mutazioni del canali rettificatori di ingresso del potassio Kir4.1 sono associate all'AEP, indicando come possibile meccanismo patogenetico un difettoso buffering astrocitario del K+. Questo studio sarà focalizzato su un network di proteine che, assieme ai canali Kir, sono coinvolte nella regolazione astrocita-dipendente della funzione neuronale, al fine di verificare se, e con quale meccanismo,  esse giochino un ruolo patogenetico nell'AEP. L'associazione dei dati neuropsichiatrici, neurofisiologici e genetici potrà consentire l'identificazione di sottogruppi endofenotipici associati a specifiche varianti geniche, e di acquisire informazioni più approfondite sui meccanismi di malattia, possibile punto di partenza per lo sviluppo di strategie farmacologiche innovative e mirate.

 

Basi genetiche di malattie neuromuscolari.

La ricerca in oggetto utilizzerà metodologie di genetica molecolare, di biochimica delle proteine e di sequenziamneto genico in metodologia tradizional e di "nuova generazione" per identificare i determinanti molecolari e migliorare le conoscenze neurogenetiche di un gruppo eterogeneo di malattie neurodegenerative e neuromuscolari rare che insorgono in età pediatrica. L'obiettivo finale è implementare le conoscenze delle basi patogenetiche e della fisiopatologia delle strutture del sistema nervoso centrale e periferico. Analizzeremo le nuove basi genetiche delle malattie spinocerebellari con metodiche di sequenziamento whole-exome, implementaeremo le modalità di analisi mutazionale con uso di "targeted gene array", e valuteremo a livello di proteina e di RNA i possibili fattori modificatori (intra- and inter-familiari) del fenotipo clinico, anche usando studi in vivo su piccoli vertebrati. Inoltre implementeremo le conoscenze delle basi patogenetiche di un gruppo di patologie da accumulo (ceroidolipofuscinosi neuronali) modellando mutazioni in geni frequenti nella popolazione pediatrica italiana in linee di neuroblastoma e verificando le conseguenze dell¿induzione del differenziamento sul network lisosomiale e mitocondriale.

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17/07/2019 Al via oggi alla Summers School dedicata alla ricerca nell’ambito della riabilitazione infantile: oltre 30 studenti provenienti da tutta Europa per 5 giorni con i maggiori esperti internazionali al corso di ricerca dell’Università di Pisa con il sostegno Pisa, 15 luglio 2019 - “Evidence based medicine and research in rehabilitation of childhood disability”, è il titolo della Summer School promossa e coordinata dal prof Giovanni Cioni, Professore di neurologia infantile e psichiatria dell’Ateneo Pisano, Presidente dell'EACD e Direttore scientifico dell’IRCCS Fondazione Stella Maris, che oggi alle ore 9 ha preso avvio al Centro Congressi Le Benedettine di Pisa nell’ambito delle Summer School che l’Università di Pisa promuove in diversi campi, quali ad esempio le materie umanistiche, l’ingegneria, la matematica, le scienze e altri ancora. Ad aprire l’evento è stato il Professor Paolo Mancarella, Rettore dell'Università di Pisa,che ha portato i saluti ai partecipanti, sottolineando l’importanza di questo percorso formativo nell’ambito di un settore rilevante delle neuroscienze.
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18/04/2019 UNIC – LINEAPELLE Concerie Italiane ha donato le uova di Pasqua per i bambini e i ragazzi ospiti delle varie sedi della Fondazione Stella Maris, la consegna è avvenuta all’insegna della gioia con i clown “I libecciati” Calambrone (Pisa) - Un dolcissimo dono, in vista della Pasqua, per tutti i bambini e i ragazzi ricoverati nelle varie sedi della Fondazione Stella Maris. E’ quello che UNIC LINEAPELLE, Concerie Italiane, ha voluto fare ieri pomeriggio consegnando decine di uova di cioccolato agli ospiti dell’Istituto di Calambrone (Pisa) e dei Centri di San Miniato e di Montalto di Fauglia. Un regalo che sottolinea il percorso di responsabilità sociale che UNIC ha deciso di intraprendere a favore del IRCCS Fondazione Stella Maris, condividendo l’obiettivo di sostenere il nuovo Ospedale dei bambini che l’Istituto è in procinto di realizzare nell’area di Cisanello a Pisa. Una partnership che, come un seme, sta generando momenti di intensa collaborazione e la donazione odierna rientra in questo cammino condiviso. “Abbiamo allo studio una serie di iniziative a supporto delle attività della Fondazione Stella Maris”, dichiara Fulvia Bacchi Amministratore delegato UNIC.
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